Il PSA totale e il PSA libero
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L’antigene prostatico specifico (PSA) è un enzima (glicoproteina di 237 aminoacidi) prodotto dalle cellule epiteliali prostatiche e che viene secreto in alte concentrazioni (0,5-2 mg/ml) nel liquido seminale. Gli androgeni rappresentano il principale meccanismo di regolazione dell’espressione del PSA, ma altri meccanismi di regolazione, fra cui alcuni fattori di crescita e l'acido retinoico possono svincolare in parte la sintesi dalla supplementazione degli androgeni.
L'azione proteolitica del PSA contribuisce alla liquefazione del coagulo seminale, favorendo la mobilità degli spermatozoi, e libera da un precursore una sostanza con attività bradichinino-simile che stimolerebbe la contrazione dei sistemi sensibili alla bradichinina della vagina e degli spermatozoi.
Una delle scoperte più recenti e interessanti è che il PSA circola nel siero in diverse forme molecolari: 1) PSA libero, 2) PSA complessato con un inibitore delle proteasi prodotta in gran parte dal fegato, la alfa-1-antichimotripsina (PSA-ACT), 3) in combinazione con l’alfa 2 macroglobulina (PSA non misurabile tramite i comuni metodi immunoenzimatici), 4) legata con l’inibitore dell’inter-alfa-tripsina, 5) in combinazione con alfa-1-antitripsina, 6) legata all’inibitore della proteina C (tabella 1). In un soggetto sano, la maggior parte del PSA immunoreattivo sierico (60-95%) è legato all’alfa-1-antichimotripsina, mentre il PSA libero rappresenta una percentuale del 5-40 % (figura 1).
Nella maggior parte dei laboratori di analisi, il valore del PSA che viene riportato sul referto si riferisce alla quota totale (complessato + libero) di PSA che viene dosato dal Kit impiegato. Recentemente sono stati introdotti specifici kit di laboratorio per la misurazione singola del PSA libero e, da pochi mesi, anche del PSA complessato alla alfa-1-ACT. Dalla misurazione doppia del PSA totale e poi del PSA libero, è possibile calcolare il rapporto tra il PSA libero/PSA totale.
Interpretazione dei valori plasmatici dell’antigene prostatico specifico totale
Nella prostata normale, le cellule epiteliali, che sono allineate lungo l'acino ghiandolare, producono e secernono il PSA dal lato apicale direttamente negli acini e da qui il PSA viene trasportato nei dotti prostatici. Le cellule epiteliali prostatiche sono separate dai capillari e dai linfatici da uno strato intatto di cellule basali e da una membrana basale. In questo modo pochissimo PSA entra nel torrente sanguigno. Infatti le concentrazioni del PSA nelle secrezioni prostatiche sono circa 1 milione di volte più alte di quelle del sangue. Le barriere fisiologiche che separano il PSA dal torrente circolatorio verrebbero in qualche modo danneggiate in misura variabile da un carcinoma prostatico o dal una ipertrofia prostatica o da altri processi istopatologici con conseguente passaggio del PSA nella circolazione sanguigna.
In particolare, è stato osservato che circa 1'80% dei pazienti con ipertrofia prostatica presenta valori inferiori a 4 ng/ml, il 16% valori compresi fra 4 e 10 ng/ml, ed il 4% valori superiori da 10 ng/ml, mentre, per quanto riguarda il carcinoma prostatico, è stato osservato che non tutti i tumori prostatici sono associati ad un aumento della concentrazione del PSA e che il 30% circa dei pazienti con un tumore clinicamente localizzato ha un PSA ancora nei limiti di norma.
Nella maggior parte dei pazienti l'iperplasia prostatica e il carcinoma prostatico possono coesistere e, ad un marcatore tumorale come il PSA, viene chiesto di identificare le due situazioni con una buona accuratezza.
Schematicamente si possono identificare tre situazioni cliniche:
1) PSA <= 4.0 ng/ml: circa 80% dei pazienti con iperplasia prostatica ha un PSA plasmatico < 4.0 ng/ml. Il rischio che insieme alla ipertrofia prostatica coesista anche un carcinoma prostatico é inferiore al 5%, soprattutto se il peso dell'adenoma centrale é inferiore a 25 gr. Tale rischio aumenta al 10-20% in caso di esplorazione e/o ecografia prostatica transrettale sospetta.
2) PSA nel range di 4.1-9.9 ng/ml: L'incidenza del carcinoma prostatico nei pazienti di prima osservazione con un valore di PSA compreso tra 4.1-9.9 ng/ml é circa il 25%. Circa il 40% di questi tumori risulta isoecogeni alla ecografia prostatica transrettale e quindi non identificabili se non con delle biopsie prostatiche random a sestanti. La reale incidenza del tumore prostatico può tuttavia variare in base allo schema di biopsie adottato in relazione al volume della prostata. Valori persistentemente elevati di PSA costituiscono indicazione a una nuova serie di biopsie sia della ghiandola periferica che della zona di transizione con una probabilità di positività di circa il 20% sospetta. I meccanismi fisiopatologici che sono alla base dell'incremento del PSA nei pazienti in assenza di un carcinoma prostatico non sono così ben definiti. Il fattore probabilmente responsabile dell'aumento del PSA é l’ipertrofia prostatica stessa il cui volume (o peso) è risultato direttamente correlabile ai valori di PSA plasmatico. Oltre al peso della prostata ed alle sue diverse componenti (tessuto stromale, muscolare, ghiandolare), altri fattori, quali episodi di prostatiti sintomatiche o pauci sintomatiche, attacchi intermittenti di ischemia o infarto prostatico potrebbero contribuire ad aumentare le concentrazioni di PSA con l'età. In seguito al danneggiamento da parte di questi fattori, le normali barriere fisiologiche che trattengono il PSA nel sistema duttale prostatico potrebbero diventare più permeabili e permettere al PSA di entrare nella circolazione generale attraverso i capillari o i linfatici.
3) PSA > = 10.0 ng/ml: Concentrazioni plasmatiche di PSA > 10.0 ng/ml sono predittive di carcinoma prostatico nel 50-60% dei casi, mentre sono di raro riscontro (non superiore al 10-15% di tutta la popolazione) nei pazienti con iperetrofia prostatica. Questi alti valori di PSA plasmatico possono essere determinati, in assenza di tumore, da una voluminosa ipertrofia prostatica che può essere associata a un infiltrato infiammatorio di vario grado (acuta o cronica). La gravità di tale flogosi sembra risultare proporzionale alle concentrazioni di PSA.
Interpretazione dei valori plasmatici dell’antigene prostatico specifico libero
L’osservazione più interessante dal punto di vista clinico è che i pazienti con neoplasia prostatica presentano una quota di PSA libero circolante significativamente ridotta rispetto ai pazienti con ipertrofia prostatica benigna. Questa differenza in concentrazione del PSA totale e libero nelle due patologie ha permesso che il rapporto tra PSA libero/PSA totale venisse utilizzato nella pratica clinica per differenziare l’ipertrofia prostatica benigna dal carcinoma prostatico. In particolare l’impiego del rapporto tra PSA libero/totale con un PSA totale compreso nella “zona grigia” del PSA tra 4.0-10.0 ng/ml sembra aumentare la specificità diagnostica del 30% circa rispetto al dosaggio del solo PSA totale senza comprometterne la sensibilità. Attualmente, non sono chiaramente noti né il metabolismo del PSA libero né le modificazioni che numerosi fattori potrebbero determinare sulla sua emivita.
Il dosaggio del PSA libero va indirizzato secondo precise indicazioni che si possono riassumere nei seguenti punti:
1) La concentrazione sierica del PSA libero non va interpretata da sola, ma va sempre rapportata alla concentrazione con PSA totale.
2) Il rapporto PSA libero/PSA totale va utilizzato preferibilmente nei casi con valori di PSA totale compresi tra 3 (o, secondo alcuni autori 2.5 ng/ml) e 10 ng/ml (questo range viene attualmente denominato reflex range) e nei casi di diagnosi controversa. Più analiticamente, se il PSA totale è nella norma, cioè tra 2.5 e 4.0 ng/ml il rapporto tra PSA libero/totale migliora la sensibilità del test (aumenta il numero dei tumori diagnosticati); se il PSA è leggermente aumentato il rapporto tra il PSA libero/totale aumenta la specificità del test (elimina le biopsie prostatiche non necessarie) (Grafico 1).
3) Uno dei punti più controversi è il problema della scelta del cut-off (valore soglia a cui attenersi) del rapporto PSA libero/totale da utilizzare nella cosiddetta “reflex range ”. Va preliminarmente precisato che i valori di cutoff sono dipendenti dal metodo di dosaggio e, in quanto tali, devono essere determinati con il metodo analitico effettivamente usato. Il cut-off, se è in parte dipendente dal metodo utilizzato, dipende anche dall’obiettivo che si vuole raggiungere, se cioè incrementare il numero dei tumori riscontrati alla biopsia o se ridurre al minimo le biopsie necessarie per diagnosticare la presenza del carcinoma. Numerose esperienze portano alla scelta di un valore di cut-off inferiore al 15% che sembra determinare un miglioramento della specificità del PSA totale senza una concomitante riduzione della sensibilità. In generale, se il PSA totale è compreso nel cosiddetto reflex range e il rapporto è maggiore del 25%, la probabilità che vi sia un carcinoma prostatico è relativamente bassa (< 10%); se il rapporto è < 10%, la probabilità di diagnosticare un tumore con delle biopsie è invece alta (> 80%). Di fronte ad un rapporto tra PSA libero/totale compreso tra il 10% e il 25% e un PSA totale nella reflex range, è necessario sottoporre il paziente a biopsie prostatiche fino a quando non verranno resi noti i risultati degli studi prospettici ancora in corso.
Conclusioni
Nonostante l’alta sensibilità tumorale e la quasi assoluta specificità tessutale del PSA, i valori normali del PSA non sono sempre una garanzia di patologia benigna come i valori sospetti non sono sempre indice di patologia maligna. A volte, alti valori di PSA possono essere giustificati dalla presenza di una ipertrofia prostatica, soprattutto se voluminosa, ma altre volte rimane il dubbio di non essere riusciti a diagnosticare un focolaio tumorale anche di fronte a ripetute biopsie prostatiche negative. Il PSA, che rappresenta comunque il marcatore tumorale circolante più interessante in tutta la medicina, sembra aver incrementato l’accuratezza diagnostica grazie al calcolo del rapporto fra la frazione libera e quella totale proprio quando il PSA totale è compreso nella cosiddetta fascia “grigia” tra 4.0 e 10.0 ng/ml.